來源：沐盟集團
近30年來針對新型佐劑技術的研發如火如荼，全球包括澳大利亞生物醫藥巨頭CSL、英國GSK、美國生物制藥公司Novavax以及Dynavax在內的多家頭部藥企搶先占領市場，已發布多款佐劑疫苗。目前不少國內疫苗行業乘勝追擊，在開發安全有效的新型疫苗佐劑、拓寬佐劑在疫苗中的應用范圍布局方面持續發力，以解決疫苗行業卡脖子問題。
由于世界各國政府組織正在積極促進和提高對各種疾病（如炭疽、卡介苗、肝炎、HPV、流感和帶狀皰疹等）的免疫接種的認識。2019 年美國政府為GAVI（疫苗聯盟）和衛生與公眾服務部（HHS）撥款，以支持兒童疫苗運動。此舉對市場產生了積極影響，并增加了疫苗佐劑的使用。疫苗佐劑市場增長的推動因素包括針對這些疾病的疫苗需求未得到滿足、政府擴大免疫建議、技術創新以及重組亞單位和合成疫苗的使用增加。佐劑市場正因重組亞單位疫苗使用的增加而獲得提振。
圖注：2016-2027年佐劑市場規模
來源：QYResearch
根據QYResearch的統計，估計2020年全球佐劑市場規模為650.24百萬美元，并在2027年將達到1427.58百萬美元，2020-2027年復合增長率CAGR為11.9%。目前僅是全球疫苗佐劑中的主要成分角鯊烯（主要為動物及植物來源角鯊烯），其全球銷售額就從2014年的0.64億美元增加到2020年的1.37億美元，年復合增長率為13.6%，預計到2025年底將達到3.18億美元，人工合成工藝優化迫在眉睫。未來隨著兒童疫苗和老年疫苗使用量的增加，對各種佐劑的需求將繼續擴大。
圖注：全球角鯊烯市場銷售額（百萬美元）
來源：QYResearch
目前，Merck和 Novavax等各大公司為開發新型疫苗佐劑不斷進行產品發布、批準、收購和合作，從而在市場上建立競爭地位。華諾泰創始人王海龍近期談到：中國的疫苗產業整體發展水平與國外的差距不大，但是在核心技術方面存在短板，而想要在這些方面有所突破，就需要在關鍵制作工藝上取得突破，疫苗佐劑恰恰是一個很好的切入口，現階段，中國的疫苗佐劑研發還處在初級水平，疫苗佐劑研發存在著巨大的發展空間。
佐劑作為一類添加在疫苗中的免疫調節劑，相比只使用抗原，當其先于抗原或與抗原混合注入機體后，能極大增強疫苗的免疫應答水平或者改變免疫反應的類型，尤其對于嬰兒、老年人和免疫功能低下的人群；系統還能減少單劑疫苗所需抗原的劑量，對于應對疾病大流行，改善全球疫苗供應具有重要意義。
佐劑最主要的作用是促進機體產生針對抗原特異性的體液與細胞免疫，涉及到抗原遞呈細胞對抗原的攝取、抗原的處理以及抗原的遞呈等方面。抗原遞呈細胞又稱輔佐細胞，是機體內 具有攝取、處理和傳遞抗原信息，誘發T細胞和 B細胞發生免疫應答作用的細胞，主要包括巨噬細胞、樹突狀細胞和B細胞等。
佐劑不僅可以在抗原混合佐劑注入機體以后，改變了抗原的物理性狀、增加抗原的表面積，使抗原物質緩慢地釋放、延長作用時間，促進抗原遞呈細胞的活化與成熟，使抗原易于被抗原遞呈細胞吞噬；還能刺激細胞因子與趨化因子釋放，使免疫細胞向免疫部位的募集，增強T細胞功能。理想的佐劑不僅能夠增強免疫反應，而且能使機體獲得最佳的保護。
佐劑經歷了從傳統佐劑到佐劑系統的優化過程：傳統無機鹽類佐劑的安全性和有效性雖已經歷了歷史的考驗，但是隨著疫苗學的發展和疫苗技術的更新迭代，其存在缺陷也逐漸暴露。以鋁佐劑為例，其針對特定人群如老年人群免疫功能逐漸衰退，慢性疾病人群接種疫苗后的免疫應答可能較弱。為應對這些新的挑戰，科學家們提出了“佐劑系統”的構想，也就是將不同的免疫刺激物進行組合與抗原協同，以獲得更高的免疫應答。
1、瑞科生物—BFA03
瑞科生物正研制一款重組蛋白新冠疫苗ReCOV，其采用一款對標AS03基于角鯊烯的新型佐劑BFA03，其在注射部位及引流淋巴結中會引發細胞因子的短暫產生，因此其對單核細胞作為主要抗原遞呈細胞的促進作用，以及對粒細胞及細胞因子的影響，均有助于增強抗原特異性的適應性免疫應答。2021年11月公司公布ReCOV疫苗在新西蘭進行的臨床I期試驗階段性數據。數據顯示，其總體安全性與耐受性良好，接受1劑ReCOV接種后血清陽轉率達100%。成年人組受試者完成2劑ReCOV基礎免疫程序接種后14天，可誘導高達1643.2IU/mL的中和抗體滴度，其水平達到國際領先水平。2022年1月菲律賓已批準其開展II/III期試驗。
瑞科生物的新佐劑二代HPV疫苗REC604a（四價）及REC604b（九價）也采用瑞科生物自主研發的新型佐劑，相較默沙東的Gardasil有望減少劑量方案至2針的接種方案，實現快速迭代；瑞科生物自主研發的針對REC610帶狀皰疹疫苗，是由帶狀皰疹病毒糖蛋白E(gE)及基于脂質體的佐劑系統組成，對標GSK Shingrix佐劑AS01的佐劑（未披露）；成人結核病候選疫苗REC606是采用新型佐劑BFA01（對標AS01）配制的重組蛋白疫苗。
圖注：瑞科在研佐劑疫苗產品管線
來源：瑞科生物招股說明書
2、依生生物—PICKCa
細菌、真菌、病毒以及植物中的一些成分能通過靶向模式識別受體，激活先天免疫，從而成為潛在的疫苗佐劑，如單磷酰脂 A(MPL)、CpG基序等。
皮卡是人用安全的靶向于模式識別受體的疫苗佐劑，是雙鏈聚肌苷酸聚胞苷酸及微量卡那霉素和氯化鈣的復合物。該佐劑是三種模式識別受體TLR3、NOD和RIG-1的配體。皮卡佐劑疫苗與受體結合后在體內活化非特異免疫，包括巨噬細胞吞噬功能，促進干擾素(IFN)、白細胞介素-2(IL-2)、-6、-12、腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子的產生，促進產生共刺激因子CD40、CD80、CD86，促進抗原呈遞細胞的提呈、活化T淋巴細胞，促進特異性的細胞免疫和體液免疫應答，以及促進免疫細胞的增殖。皮卡佐劑不僅提高疫苗的免疫原性，更由于促進干擾素、白細胞介素-2、-12的產生，使從主要產生體液免疫的預防性疫苗轉變成具有強烈細胞免疫的治療性疫苗。
公司佐劑疫苗產品管線
來源：依生生物招股說明書
3、華諾泰—HA103
華諾泰自主研發的HA103（QS-21）佐劑是一種水溶性佐劑，其使用過程中無需乳化步驟，根據成分可以分為殺菌劑佐劑、植物來源佐劑和人工合成化合物佐劑等。HA103佐劑組分（QS-21，三萜糖苷“皂苷”）是一種皂素，為Quillaja saponaria Molina樹皮提取物中的第21個組分，在人體和動物實驗中，QS-21可促進抗原特異性抗體反應，也可激活細胞毒性CD4+和CD8+輔助性T細胞的反應，能夠同時刺激細胞免疫和體液免疫。體外實驗表明，QS-21能激活單核細胞的凋亡相關點樣蛋白-NOD樣受體家族含pyrin結構域蛋白3 (ASC-NLＲP3)炎性小體，因而促進活性IL-1β/IL-18的生成釋放。目前，QS-21已應用于AS01、AS02、免疫刺激復合物（ISCOM）和Matrix-M等佐劑，是國際公認的優秀疫苗佐劑組分。
目前，HA103（QS-21）已在符合GMP條件的生產車間里順利完成中試生產。該產品在內毒素、微生物限度和水分等方面滿足藥用質量標準，其純度98%以上，高于國際同類產品，同時內毒素水平更低。QS-21具有溶血活性，采用膽固醇和脂質體可消除該副作用。
華諾泰是國內首家在符合GMP條件下實現規?；aQS-21的企業，填補了國內空白，將助力中國疫苗快速發展。
已獲批上市的新型佐劑僅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018及Matrix-M（新冠緊急使用）六種，安全性是關鍵。
1、無機鹽類佐劑
是人類最早發現并使用最廣泛的疫苗佐劑，鋁佐劑對增加血清抗體通常有效，但會引起注射部位反應。磷酸鈣常用于白喉-破傷風-百日咳 (DTP)、脊髓灰質炎、黃熱病和卡介苗疫苗，吸附可溶性抗原并以顆粒形式將它們呈遞給免疫系統。
2、乳劑型佐劑
MF59佐劑是一種水包油乳劑，1997年MF59作為佐劑的三價流感疫苗Fluad在歐洲獲批，是繼鋁佐劑后第一個被列入人用新型疫苗的佐劑。MF59佐劑可誘導產生比鋁佐劑更強的體液免疫反應，免疫原性更優。
AS03佐劑是GSK公司所研制，作用機制與水包油佐劑MF59類似，其添加的維生素E可以調節某些趨化因子和細胞因子的表達，作為H1N1疫苗（Pandemrix）和H5N1疫苗（Arepanrix）的佐劑獲得歐洲許可，兩劑AS03-H5N1疫苗比非佐劑疫苗免疫原性更高。但疫苗接種者易出現神經系統不良反應，其安全性仍需進一步研究。
3、微?？乖f呈系統佐劑
AS01是一種包含免疫刺激劑單磷酸酰脂質A（MPL）和皂樹皂苷QS-21的脂質體佐劑，MPL通過Toll樣受體4（TLR4）激活天然免疫系統，QS-21能激活被膜下淋巴竇巨噬細胞中的半胱天冬酶1（Caspase 1），兩者同時協同激活免疫系統。GSK研發的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix（CHO細胞）使用了AS01B作為佐劑，預防帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經痛（PHN），臨床數據顯示保護效力超過90%。
Matrix-M佐劑由Quillaja皂苷制成，可增強Th1和Th2反應，增強免疫細胞運輸，節省抗原劑量。Novavax將Matrix-M佐劑應用于重組蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373，三期臨床數據結果顯示其對預防新冠病毒具有較好的安全性和有效性。
4、靶向于模式識別受體的佐劑
TLR9（Toll樣受體）激動劑CpG 1018可刺激B細胞和NK細胞活化。2017年，Dynavax新型乙肝疫苗HEPLISAV-B在美國批準上市。2021年，Dynavax將向三葉草生物提供CpG1018佐劑，用于重組蛋白新冠候選疫苗SCB-2019（CpG1018加鋁佐劑）的臨床試驗，目前處于全球范圍II/III期臨床試驗階段。
復合佐劑AS04由單磷酰脂質體A（MPL，細菌脂多糖的水解脫毒衍生物）吸附至氫氧化鋁佐劑上制成，MPL能激活TLR4，氫氧化鋁能發揮抗原儲備介質的功能。目前以AS04作為佐劑的二價HPV疫苗(Cervarix)和乙肝疫苗(Fendrix)已經上市。
新型佐劑的開發已經成為疫苗研究的工作重點之一，由于很多新型佐劑中存在角鯊烯、QS-21等天然成分，人工合成成本較高，核心原材料面臨著產業鏈不完善、短期供應不足等問題，盡快開發新佐劑是重組蛋白疫苗發展的趨勢。盡管有不少佐劑已在臨床前模型中顯示出高效力，但是出于人用疫苗的考慮，安全性或耐受性方面仍是進一步研究的方向。
本文部分參考：申萬宏源研究《疫苗脫穎而出的秘密武器》
