細(xì)胞和基因療法 (CGT) 是醫(yī)學(xué)的新前沿，可以延長生命，有時還可以治愈以前無法治愈的疾病。這些革命性的療法非常昂貴，并且遵循非傳統(tǒng)的審批路徑。在本文中，我們比較和對比了美國 FDA 和歐洲藥品管理局 (EMA) 如何處理細(xì)胞和基因療法，包括歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū) (EEA) 所需的額外報銷批準(zhǔn)步驟。
術(shù)語
毫不奇怪，F(xiàn)DA 和 EMA 使用不同的術(shù)語來描述 CGT。雖然將可批準(zhǔn)的上市申請程序整合在一起所需的步驟是相同的，但申請人需要熟悉適當(dāng)?shù)男g(shù)語和語言，以找到指導(dǎo)文件并用于機構(gòu)溝通。
首先，EMA 使用術(shù)語高級治療藥物產(chǎn)品 (advanced therapy medicinal products，ATMP) 而不是 CGT。ATMP 進(jìn)一步分為基因治療藥物 (gene therapy medicinal product，GTMP)、體細(xì)胞治療藥物 (somatic cell therapy medicinal product，SCTMP)、組織工程療法 (tissue-engineered therapies，TET) 和聯(lián)合先進(jìn)療法。
每個市場的批準(zhǔn)產(chǎn)品
迄今為止，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)了 27 種 CGT：14 種細(xì)胞療法和 13 種基因療法。而EMA 已經(jīng)批準(zhǔn)了 24 個 CGT：16 個 GTMP、4 個 SCTMP 和 4 個 TET。我們注意到，有 13 種產(chǎn)品在這兩個地區(qū)獲得批準(zhǔn)。在這兩個地區(qū)獲得批準(zhǔn)的產(chǎn)品包括已證明在治療血癌方面非常有效的 CAR T 細(xì)胞療法（例如，Kymriah、Yescarta、Tecartus 等）。
FDA 批準(zhǔn)了八種臍帶血產(chǎn)品（從臍帶血中提取的干細(xì)胞）來治療造血系統(tǒng)疾病，而 EMA 尚未批準(zhǔn)任何一種產(chǎn)品，盡管有兩種產(chǎn)品獲得了孤兒指定：NiCord 和 NLA101。相反，Holoclar 在 EEA 被批準(zhǔn)作為治療角膜組織的干細(xì)胞療法，而它在美國僅獲得孤兒指定。在獲得批準(zhǔn)后，沒有美國批準(zhǔn)的產(chǎn)品退出市場，而 24 種 EEA 產(chǎn)品中有 7 種已經(jīng)退出。
臨床試驗設(shè)計
在這兩個地區(qū)，開發(fā)商在證明安全性和有效性時面臨著類似的挑戰(zhàn)。對于目標(biāo)適應(yīng)癥而言，患者人數(shù)很少 -在這種罕見疾病的情況下是可以預(yù)料的。對于未有批準(zhǔn)療法的、危及生命的適應(yīng)癥，服用安慰劑是不道德的。因此，不能采用黃金標(biāo)準(zhǔn)、隨機對照試驗 (RCT)。幸運的是，開發(fā)商可以從孤兒藥開發(fā)商那里借鑒策略。
開發(fā)商可以使用護(hù)理標(biāo)準(zhǔn) (SOC) 代替安慰劑組。如果沒有 SOC，則自然史或觀察性研究提供了在沒有治療的情況下疾病進(jìn)展的比較。請注意，采用此策略可能會導(dǎo)致需要批準(zhǔn)后研究作為批準(zhǔn)的條件。
RCT 的另一個標(biāo)志是“經(jīng)典”終點，它與所治療的病癥明顯相關(guān)。示例包括無進(jìn)展生存期和客觀反應(yīng)率。許多 CGT 開發(fā)商依靠“替代”終點（可能預(yù)測長期臨床獲益的終點）來證明療效。例如，血壓可以預(yù)測心血管疾病的死亡率。如果替代終點經(jīng)驗證顯示與預(yù)期臨床結(jié)果的相關(guān)性，則機構(gòu)對這種方法持開放態(tài)度。
行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)正在開發(fā) RCT 的替代方案：籃子試驗、傘式試驗和平臺試驗（統(tǒng)稱為適應(yīng)性臨床試驗）和實用臨床試驗，它們結(jié)合了真實世界的證據(jù)。
CMC/質(zhì)量開發(fā)
在這兩個市場中，開發(fā)生產(chǎn)工藝和分析方法以確保批次間的一致性并非易事。在產(chǎn)品開發(fā)階段（例如，規(guī)模放大或站點轉(zhuǎn)移）證明可比性可能需要額外的臨床試驗以滿足機構(gòu)的要求。
細(xì)胞療法的生產(chǎn)可能會受到細(xì)胞計數(shù)隨時間變化的困擾。基因療法生產(chǎn)面臨著隨著時間的推移而降低的基因組滴度和不穩(wěn)定的參考標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)。CGT 通常使用一次性技術(shù)（例如，一次性塑料生物反應(yīng)器）生產(chǎn)。兩個機構(gòu)都擔(dān)心一種潛在的毒性析出物，雙（2,4-二叔丁基苯基）磷酸鹽 (bDtBPP)。根據(jù)經(jīng)驗，EMA 會詢問另外兩種可析出化合物：全氟辛酸 (PFOA) 和全氟辛烷磺酸 (PFOS)。采用一次性技術(shù)的開發(fā)商應(yīng)該為這些問題做好準(zhǔn)備。
開發(fā)和驗證分析方法對 CGT 來說尤其艱巨。滴度測定是生物制品的基石，因為它決定劑量，在使用不穩(wěn)定的參考標(biāo)準(zhǔn)時很難獲得質(zhì)量確認(rèn)。認(rèn)識到驗證滴度測定的挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA 在 2011 年發(fā)布了一份專門針對 CGT 的指導(dǎo)文件。此外，基因療法需要一種特定的方法來區(qū)分完整的、部分的和空的衣殼。
向 FDA 提交的 CGT
開發(fā)商遵循與其它療法相同的程序：提交 IND 申請以供批準(zhǔn)、進(jìn)行臨床試驗、準(zhǔn)備并提交生物制品許可申請 (BLA) 以供批準(zhǔn)、里程碑會議（例如，pre-BLA 等），以及回應(yīng)機構(gòu)問題。申請人應(yīng)在提交 IND 的同時請求進(jìn)入再生醫(yī)學(xué)高級治療 (RMAT) 計劃。RMAT 加速了有前途的療法的開發(fā)，這些療法可以治療、修飾、逆轉(zhuǎn)或治愈嚴(yán)重或危及生命的疾病，而這些疾病的醫(yī)療需求未得到滿足。盡管申請人分別申請每個項目，但可以進(jìn)入快速通道，例如快速通道指定、突破性療法指定、加速審批和優(yōu)先審評指定。
RMAT 的其它好處包括：(1) 召開會議討論替代終點，以支持加速批準(zhǔn)，以及 (2) 就批準(zhǔn)后要求（例如額外的臨床試驗）達(dá)成一致。
向 EMA 提交的 CGT
開發(fā)商遵循與其它療法相同的程序：提交和接收臨床試驗申請 (CTA) 的批準(zhǔn)、進(jìn)行臨床試驗、準(zhǔn)備和提交上市許可申請 (MAA) 以供批準(zhǔn)、請求科學(xué)建議以及回答機構(gòu)問題。EMA 的高級治療委員會 (CAT) 負(fù)責(zé)監(jiān)督 CGT，而不是人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會 (CHMP)。
符合條件的申請人申請 EMA 的 PRIME 計劃，以優(yōu)先開發(fā)針對未滿足需求的藥物。申請人收到額外的反饋（例如，臨床試驗設(shè)計），并且該療法有資格進(jìn)行加速評估。EMA 會指定一個專門的聯(lián)系人負(fù)責(zé)療法的審查。此人甚至可以從衛(wèi)生技術(shù)評估 (HTA) 機構(gòu)獲得反饋，以促進(jìn)報銷談判。
歐洲的額外障礙：報銷
一旦在歐洲獲得上市許可批準(zhǔn)，開發(fā)商必須根據(jù)歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)協(xié)議與每個成員國的 HTA 機構(gòu)協(xié)商報銷事宜。未能達(dá)到可接受的價格導(dǎo)致一些開發(fā)商從該地區(qū)完全撤回他們的產(chǎn)品。作為回應(yīng)，EMA 在 2022 年推出了 EUnetHTA 21 聯(lián)盟，以獲得監(jiān)管機構(gòu)和 HTA 機構(gòu)對所需證據(jù)生成計劃的同步反饋。
結(jié)論
在比較和對比 FDA 和 EMA 獲得細(xì)胞和基因療法批準(zhǔn)的要求時，人們會對術(shù)語的差異感到震驚。然而，深入了解一下，您很快就會發(fā)現(xiàn)開發(fā)商在這兩個市場面臨著類似的挑戰(zhàn)。
